Novi Zeland, jesen 2007. U apotekama širom zemlje počelo je izdavanje nove formule leka Eltroxin –zamene za hormon tiroidne žlezde, tiroksin, koju o trošku države, od 1973, koristi na desetine hiljada Novozelanđana. Par meseci kasnije, vladinoj agenciji za kontrolu kvaliteta lekova i medicinskih usluga počeli su da stižu izveštaji o neželjenim efektima medikamenta. Pored uobičajeno skopčanih s upotrebom sintetičkog tiroksina, kao što su letargija, bolovi u zglobovima i depresija, pritužbe pacijenata odnosile su se i na simptome koji inače nisu povezani s hipotireozom (hronični manjak tiroksina) ili korišćenjem veštačke zamene za hormon tiroide: bol u očima, svrab i mučnina. Već u leto naredne godine, moglo se govoriti o provali nezadovoljstva novim Eltroxinom: tokom prvih 18 meseci njegovog izdavanja, broj prijava neželjenih posledica leka uvećao se dve hiljade puta.

Zanimljivost cele priče ogleda se u sledećem: aktivni sastojak medikamenta, tiroksin, bio je identičan onom koji Eltroxin sadrži od dana kada je prvi put proizveden i pušten u promet. Drugim rečima, stara i nova formula leka bile su bioekvivalentne. Paralelno s premeštanjem njegove proizvodnje iz Kanade u Nemačku, kompanijaGlaxoSmithKline izmenila je samo neke od tzv. inertnih karakteristika medikamenta: veličinu, oblik i boju tablete, kao i oznaku utisnutu na njoj.

Šta je onda kod pacijenata moglo izazvati poplavu neželjenih dejstava? Juna 2008, novozelandski mediji počeli su da izveštavaju o „aferi“, pripisujući štetne efekte Eltroxina navodnim izmenama u njegovom sastavu. Ekstenzivno medijsko pokrivanje pratilo je povećanje broja pritužbi. Ubrzo je uočeno da najviše žalbi dolazi od pacijenata iz onih delova Novog Zelanda čiji su lokalni mediji najviše pisali i govorili o leku i njegovim negativnim nuspojavama. Dakle, imalo je osnova za sumnju da se radi o indukovanim simptomima.

Pacijenti nisu lagali o svojim tegobama. Zaista su ih osećali. S druge strane, one se nisu mogle pripisati i objasniti farmakološkim svojstvima zamene za tiroksin. Stručnjacima nije trebalo dugo da shvate da se suočavaju s pravom epidemojom nocebo efekta.

Placebo – nocebo

Većini ljudi je poznat placebo efekat. Prilikom kliničkih testova medikamenata, kontrolna grupa uobičajeno dobija inertnu supstancu, tzv. lažni lek, najčešće šećernu pilulu, što istraživačima omogućuje da izmere stvarnu učinkovitost testiranog preparata. Nesvesni „prevare“, subjekti iz ove grupe često prijavljuju slabljenje ili povlačenje simptoma svog oboljenja, što se ne može objasniti ničim drugim do pozitivnim očekivanjima u pogledu dejstva leka.

Manje poznat i istražen, nocebo efekat je možda i intrigantniji pokazatelj često nepredvidive interakcije između medikamenata i ljudskog uma/mozga. Naime, kao što šećerna vodica (placebo) može da dovede do poboljšanja zdravstvenog stanja pacijenta (placebo efekat), farmakološki neaktivna supstanca, tj. puka napomena o njenim mogućim neželjenim efektima (nocebo) isto tako može da rezultira njegovim pogoršanjem ili bolešću (nocebo efekat). Ukratko, očekivanja mogu i da škode.

U poređenju s placebom, istraživači su se relativno skoro zainteresovali za njegovu suprotnost – nocebo. Baza podataka PubMed sadrži više od 160.000 publikovanih radova o prvom, i tek dvestotinak o drugom fenomenu. Od toga, daleko je više pregleda nego kliničkih, empirijskih studija. Ipak, na bazi onoga što su naučnici do sada otkrili o nocebo efektu, može se reći da je daleko rasprostranjeniji nego što bi se dalo pretpostaviti, sa ozbiljnim implikacijama po klinička istraživanja, medicinsku praksu, zdravlje pacijenata i farmakologiju.

• Parkinsonovu bolest, veoma ozbiljan psihoneurološki poremećeaj, izaziva odumiranje grupe dopaminergičkih neurona (nervne ćelije koje oslobađaju dopamin) u dubini mozga, što rezultira nizom simptoma u rasponu od kognitivnih do emocionalnih. Svakako su najuočljiviji fizički, prevashodno motorički: otežano kretanje; hod pretvoren u naizmenično vučenje stopala po podu/tlu; problematična inicijacija pokreta; gubitak fine motorike; karakterističan povijeni položaj tela. Mada na tržištu postoje lekovi koji ublažavaju simptome bolesti, njihov učinak vremenom slabi, da bi na kraju postali potpuno neefikasni. U novije vreme, razvijen je alternativni metod lečenja, poznat kao dubinska stimulacija mozga ili stimulacija dubokog mozga: u mozak pacijenta ugrađuju se elektrode, koje emituju električne impulse i na taj način stimulišu rad nervnih ćelija sklonih odumiranju. Zvuči neverovatno, ali nocebo efekat „radi“ i u ovakvim slučajevima: nakon što im je rečeno da će njihovi „moždani pejsmejkeri“ biti isključeni, subjekti u jednoj nocebo studiji, pacijenti koji pate od Parkinsonove bolesti, iskusili su pogoršanje simptoma, iako su elektrode u njihovom mozgu ostavljene da rade normalno.

• Kada su učesnici u jednom istraživanju, ljudi s intolerancijom na laktozu, zamoljeni da za potrebe studije konzumiraju sadržaj laktoze, 44 odsto njih žalilo se na bolove i grčeve u stomaku, iako su zapravo dobili glukozu.

• U interesantnoj studiji, za subjekte su odabrani muškarci koji pate od uvećane prostate. Polovini učesnika u istraživanju rečeno je da bi mogli da iskuse negativne efekte inače naširoko upotrebljavanog leka za ovo stanje, kao što su problemi s erekcijom, ejakulacijom i oslabljeni libido. Ispostavilo se da su se oni dva puta češće žalili na pobrojane neželjena dejstva leka u poređenju s kontrolnom grupom, koju istraživači nisu obaveštavali o mogućim komplikacijama.

• Uzorak slične studije činilo je pedesetoro ljudi koji pate od hroničnog bola u leđima. Istraživači su ih podvrgli tzv. testu elastičnosti, s tim što je polovini učesnika rečeno da bi nakon njega mogli da iskuse pojačan bol. Pogađate, subjekti iz te grupe su češće prijavljivali jake bolove, iako se test kojem su izloženi ni po čemu nije razlikovao od onog kojem je podvrgnuta kontrolna grupa ispitanika, kojima su istraživači uskratili sugestiju o mogućim naknadnim bolovima.

Okidači za nocebo efekat

Slučaj Novog Zelanda nije jedini primer kolektivnog nocebo iskustva. Početkom 1960ih, zaposleni u jednoj američkoj kompaniji za proizvodnju odeće masovno su počeli da se žale na glavobolju, mučninu i osip – simptome koje su pripisivali insektu koji je navodno stigao s tkaninom uvezenom iz Engleske. Insekt, ili drugi potencijalni uzročnik „epidemije“, nikada nije pronađen. Još je interesantniji slučaj evakuacije škole u Tenesiju, nakon što je jedan profesor „osetio“ miris plina i vrtoglavicu. Stotinu đaka i nastavnika završilo je u hitnoj pomoći, od čega je više od tridesetoro, sa izrazito teškim simptomima trovanja, provelo noć u bolnici. Tragovi bilo kakve hemikalije, u i oko škole, nikada nisu pronađeni, na osnovu čega je zaključeno da se radi omasovnoj psihogenoj bolesti.

Na papiru, priča o nocebo efektu može da izgleda kao psihoblebetanje. Rigorozni klinički testovi, međutim, iznova potvrđuju da su očekivanja u stanju da od šećerne pilule naprave potentan izvor realnih neprijatnih simptoma. Tako pacijenti koji umesto pravog leka protiv migrene dobiju placebo prijavljuju iskustvo neželjenih efekata navedenih u uputstvu za odgovarajući medikament; učesnici u studiji kojima istraživači daju lažni nesteroidni antiinflamatorni preparat žale se na mučninu i povraćanje, što jesu neželjena dejstva ove klase lekova; subjektima koji veruju da su dobili antikonvulzivnu terapiju zaista opada apetit i slabi pamćenje, iako tokom kliničkog testa primaju farmakološki neaktivnu supstancu.

Kako je moguć nocebo efekat? U nastojanju da odgovore na ovo pitanje, istraživači su otkrili nekoliko faktora koji se mogu smatrati okidačima za nocebo efekat:

• Psihologija. Anksioznost, depresija i hipohondrija uvećavaju verovatnoću da će pacijent iskusiti nocebo efekat. Nema pouzdanog odgovora na pitanje zašto ova psihološka stanja pogoduju nocebo reakciji, ali se pretpostavlja da je njihovo delovanje posredovano somatizacijom – sklonošću anksioznih i depresivnih pacijenata da svoje emocionalne patnje izraze u vidu fizičkih simptoma.

• Uslovljavanje. Nocebo reakcija po svemu sudeći ima odlike Pavlovljevog refleksa. Kod pacijenata koji su u prošlosti iskusili negativne strane leka, terapijskog postupka ili hirurške intervencije, sredinski faktori povezani s prvobitnim neprijatnim doživljajem, kao što su ambijent, zvučna pozadina ili karakterističan miris mogu odigrati ulogu okidača za ponovljeno negativno iskustvo. Na primer, mučnina i nagon za povraćanjem mogu se javiti nakon što pacijent samo uđe u prostor u kojem je prethodno primao hemoterapiju.

• Kontekst. Sami lekovi i tretmani nose simbole koji mogu uzrokovati nocebo reakciju. Crvena, narandžasta i žuta boja su povezane sa stimulacijom, dok plava i zelena asociraju na opuštenost i sedaciju. Istraživači su, na primer, utvrdili da su pacijenti koji uzmu plavu placebo pilulu skloniji da se osećaju ošamućeno nego subjekti kojima je data lažna tableta pink boje.

• Verbalne sugestije. Termini koje lekar koristi dok pacijenta upoznaje s mogućim neželjenim posledicama medikamenta ili procedure, kao i fraze u medicinskoj dokumentaciji koju pacijent potpisuje ili mu se stavlja na uvid utiču na njegova očekivanja, pa i ishod tretmana. Na primer, u studiji kojom je testirana efikasnost Aspirina u tretiranju simptoma angine (specifičnog bola u grudima), subjekti iz kontrolne placebo grupe razvrstani su u dve kategorije: polovini je na potpis dat „ugovor“ o dobrovoljnom učešću u istraživanju koji je sadržao eksplicitan navod o mogućim gastro tegobama, dok je iz papirologije preostalih kontrolnih subjekata ovakva napomena izostavljena. Kao što verovatno naslućujete, ovi prvi su se daleko češće žalili na mučninu i tegobe u želucu.

Nocebo smrt

1992, u časopisu Southern Medical Journal, objavljena je studija slučaja o pacijentu kome je, 1973, postavljena dijagnoza kancera jetre. Rečeno mu je da će živeti još par meseci. Autopsija nakon njegove smrti pokazala je, međutim, da rak u međuvremenu nije ni rastao ni metastazirao. „Patološki uzrok smrti – nepoznat“, navedeno je u obdukcionom izveštaju.

Zvuči apsurdno, ali nameće se pitanje: Može li nocebo efekat imati smrtne posledice? Drugim rečima: Mogu li očekivanja da ubiju?

Novija studija slučaja sugeriše da mogu. Njen „glavni junak“ je mladić koji je pokušao da izvrši samoubistvo, popivši 26 tableta. Radilo se, međutim, o šećernim pilulama. Uprkos tome, očigledno samo na bazi očekivanja da će predoziranje imati letalne posledice, pacijentov pritisak pao je na životno ugrožavajući nivo. Lekari su bili primorani da mu uključe infuziju kako bi stabilizovali njegove fiziološke parametre. Simptomi opasni po život nestali su, međutim, tek nakon što mu je saopšteno da se „predozirao“ lažnim tabletama.

Neurobiološki mehanizmi nocebo efekta

Studije slučaja, klinički testovi i eksperimenti nedvosmisleno sugerišu da je nocebo efekat realan fenomen. Donedavno, međutim, njegove neurobiološke osnove nisu bile poznate. Mada fizička pozadina nocebo reakcije ni danas nije do kraja jasna, istraživači imaju prilično jasnu sliku o tome šta je čini mogućom.

Prema preovlađujućoj teoriji, kao što placebo ima moć da inicira otpuštanje endorfina, i time proizvede analgetske efekte, tako nocebo aktivira receptore uključene u proizvodnju hormona stresa, kao što je kortizol, i percepciju bola. Zna se, takođe, da benzodijazepini, medikamenti koji se koriste u tretmanu anksioznih stanja, mogu da priguše, pa čak i blokiraju nocebo efekat na bol, što sugeriše da neurohemijski disbalansi odgovorni za anksioznost igraju važnu ulogu u proizvodnji nocebo reakcije.

1997, Fabricio Benedeti (Fabrizio Benedetti), neurofiziolog sa Univerziteta u Torinu, uveliko se bavio mapiranjem biohemijske podloge placebo reakcije. Sasvim slučajno, usput je otkrio zaseban neuralni mehanizam, odgovoran za nocebo efekat.

Učesnici u Benedetijevoj pionirskoj studiji bili su pacijenti na postoperativnom oporavku sa simptomima osrednjeg posthirurškog bola. Pristali su da u istraživačke svrhe prime injekciju, za koju im je rečeno da će, u roku od 30 minuta, pojačati bol koji osećaju. Polovini subjekata data je injekcija slanog rastvora, dok je druga polovina učesnika u studiji primila dozu proglumida – supstance koja se ponaša kao blokator hormona odgovornog za hipersenzitivnost na bol, a za koju je od ranije bilo poznato da je povezana s anksioznošću. Šta se dogodilo? Injekcija slanog rastvora pacijentima jeste uvećala bol; kod onih koji su dobili proglumid, nocebo efekat je izostao. Elem, jednim udarcem, Benedeti je ubio dve muve: istovremeno je otkrio neurohemijsku podlogu nocebo efekta i način na koji se on može blokirati.

Naknadnim istraživanjima, Benedeti i njegov tim otkrili su da nocebo reakciju prati aktiviranje tzv. „stresnog sistema“, tj. ose koju čine hipotalamus, hipofiza i nadbubrežne žlezde, što se može detektovati pojačanim lučenjem adrenokortikotropnog hormona ili kortikotropina (otpušta ga hipofiza) i kortizola (luči ga nadbubrežna žlezda). Pošlo im je za rukom da detektuju i supstancu odgovornu za prevođenje očekivanja bola u percepciju bola. Pokazali su i da blokada ove supstance, hormona poznatog kao kolecistokinin, blokira nocebo efekat.

Benedetijeva otkrića zainteresovala su i druge da se uključe u istraživanje nocebo efekta. Tako zahvaljujući studijama baziranim na neuroimidžingu (na primer, fMRI), znamo da nocebo bol prati odgovarajuća neuralna aktivnost u mozgu pacijenta. Drugim rečima, neurološki posmatrano, dobrovoljci u studijama nocebo bola ne lažu kada izveštavaju da ih boli.

Implikacije nocebo efekta 

Uprkos rastu interesovanja istraživača za nocebo, on je i dalje manje istražen i shvaćen u odnosu na, uslovno rečeno, svetliju stranu iste medalje – placebo. Delom, ovako nešto je razumljivo: placebo sugeriše primamljivu mogućnost (iz)lečenja bez lekova. Postoji, međutim, i ozbiljniji razlog za ovu disproporciju: ispitivanje nocebo efekta pokazalo se i realno složenijim.

Etički odbori uključeni u odobravanje i monitoring naučnih i kliničkih istraživanja nerado daju saglasnost da se subjektima namerno, u eksperimentalne svrhe, indukuje bol. Isto tako, sve veći procenat etičkih komiteta odbija da dâ saglasnost istraživačima da „varaju“ svoje ispitanike. Ako pak učesnicima u istraživanju otkrijete da će biti obmanuti, obmana postaje bespredmetna.

U međuvremenu, sazreva stav da je nocebo efekat rasprostranjeniji nego što se pretpostavljalo, sa ozbiljnijim društvenim implikacijama nego što bi se u prvi mah dalo pomisliti. Autori skorašnje metaanalize, kojom je obuhvaćeno više od trideset metodološki rigoroznih studija nocebo efekta, došli su do sledećeg zaključka-preporuke: „Iznenađujuće rasprostranjen, nocebo efekat bi morao biti uzet u obzir u svakodnevnoj medicinskoj praksi.“ Na primer, na uzorku od 18 studija, kliničkih testova lekova protiv sindroma fibromijalgija (tinjajući, hroničan bol u čitavom telu), pokazano je da čak 11 odsto subjekata iz kontrolne placebo grupe, dakle učesnici u studiji koji dobijaju šećernu pilulu, napušta istraživanje zbog nuspojava, kao što su vrtoglavica i mučnina. U zavisnosti od vrste medikamenta, i do 26 odsto ispitanika prekine učešće u kliničkom testiranju isključivo zahvaljujući nocebo efektu.

Nauka i istraživanja po strani, nocebo efekat ima zapanjujuće snažne implikacije po svakodnevnu medicinsku praksu i zdravlje ljudi. Uzmimo vakcine! 2011, stručnjaci francuskog proizvođača vakcina Sanofi Pasteuranalizirali su više od 30 hiljada izveštaja o sporednim, neželjenim posledicama vakcinacije. Zaključili su da i lekari i pacijenti predominantno prijavljuju sporedne efekte specifične za bolest protiv koje je pacijent primio vakcinu – na primer, osip nakon imunizacije protiv boginja – iako serum sadrži samo proteine, šećere ili mrtve organizme koji nisu u stanju da proizvedu navedene simptome. Nocebo efekat, upozoravaju autori, ima moć da izazove paniku i dovede do posledica sličnih krizi s Eltroxinom na Novom Zelandu.

Kako kontrolisati nocebo efekat

Nocebo efekat stavlja lekare u prilično nezavidan položaj. Pravilo broj jedan kojim moraju da se rukovode u svakodnevnoj praksi glasi: Nemoj naškoditi pacijentu. S druge strane, profesionalna etika im nalaže da svoje pacijente obaveste o mogućim neželjenim posledicama prepisanog leka, preporučene terapije ili hirurškog zahvata. Negde između, lebdi saznanje da puko obaveštenje o sporednim efektima može kod pacijenta da stvori negativna očekivanja, koja pak lako mogu da prerastu u realno ispoljavanje neprijatnih simptoma.

Uzme li se u obzir savremeni sociokulturni kontekst, problem postaje još ozbiljniji. Dva faktora su od posebnog značaja: pod jedan, da bi se zaštitili od prijava i tužbi, lekari često prenaglašavaju potencijalne neželjene posledice preporučene terapije; drugo, sami pacijenti preporuke lekara primaju s izvesnom dozom skepse. Kombinacija ovo dvoje vodi nezavidnom ishodu: lečenje je osuđeno na neuspeh i pre nego što je započeto.

Ted Kapčuk (Ted Kaptchuk), profesor medicine na Harvardu i jedan od najupornijih istraživača placebo efekta, zajedno s koleginicom Rebekom Vels (Rebecca Wells), rasplamsao je prošle godine debatu na stranicama časopisa American Journal of Bioethics – idejom da lekari ne bi trebalo detaljno da upoznaju pacijente s potencijalnim komplikacijama leka ili tretmana. Naime, simptomi kao što su blaga glavobolja, mučnina i osećaj umora mogu da prate uzimanje bezmalo svakog medikamenta. To su ujedno neželjene posledice na koje se pacijenti najčešće žale. Kapčuk i Vels predlažu da ih lekari naprosto prećute, a svoje pacijente upoznaju jedino s komplikacijama direktno povezanim s farmakološkim dejstvom prepisanog leka.

Razume se, predlog nije naišao na opšte odobravanje. Mada motivisana dobrim namerama, Kapčuk-Vels strategija mogla bi da podigne inače ne tako malo nepoverenje u medicinu i zdravstveni sistem, kao i da podrije napore ka većoj transparentnosti, tj. boljoj informisanosti pacijenata o medicinskim procedurama koje im se preporučuju.

Američki bioetičar Frenk Miler (Frank Miller) ima manje kontroverzno rešenje: kad god je to moguće, izbećinegativno uokviravanje informacije o potencijalnim komplikacijama.

Miler zna o čemu govori. 1996, grupa kanadskih istraživača sa Univerziteta u Otavi, predstavila je svojim pacijentima rizike i dobiti vakcine protiv gripa na dva različita načina. Oni kojima je rečeno da većina ljudi nakon imunizacije ne oboli od sezonskog gripa i ne iskusi njena neželjena dejstva daleko ređe su se žalili na propratne posledice vakcine nego pacijenti kojima je saopšteno da jedan procenat vakcinisanih može ispoljiti simptome kao što su povišena temperatura, otok na mestu uboda i sl. S obzirom da se i jednima i drugima saopštava ista, istinita informacija, pozitivno uokviravanje ne bi trebalo da je sporno.

Postoji i ideja o tzv. dobrovoljnom neznanju, koje bi se sastojalo u upoznavanju pacijenta s nocebo efektom i traženju njegovog pristanka da bude uskraćen za informacije o praktično bezazlenim nusefektima leka ili intervencije. U eri interneta, ovakva mogućnost ne pruža velike nade u uspeh. Za početak, međutim, trebalo bi lekare i ostalo osoblje podrobnije upoznati s placebo-nocebo efektima. Naime, rasprava o ovim fenomenima teče isključivo u krugovima istraživača, dok lekari dominantno ostaju neupoznati s njihovim otkrićima.

Sonja Pavlović – Mind Readings